Сартаны препараты

В открытых исследованиях, включивших большое число пациентов, было показано, что использование комбинированной терапии позволяет не только достичь выраженного снижения АД и у значительного числа пациентов целевых значений АД, но и эффект этот удерживается в течение длительного периода [20].

Следует еще раз подчеркнуть, что во всех случаях, когда это возможно, лучше использовать готовые комбинированные лекарственные формы: они существенно улучшают приверженность пациентов к терапии и увеличивают число пациентов достигающих целевых значений АД. Об этом свидетельствуют результаты многочисленных зарубежных и российских исследований.

Чем можно объяснить удлинение периода до возникновения нового пароксизма мерцательной аритмии при добавлении (?) ирбесартана камиодарону, ведь препарат не обладает собственной антиаритмической активностью?

Существует несколько предположений, по каким механизмам может осуществляться положительное действие сартанов при пароксизмальной форме мерцательной аритмии:

Эффекты, связанные с положительным влиянием на гемодинамику:

o           снижение растяжения предсердий и последующей их дилатации;

o           снижение конечно-диастолического давления в желудочках.

Предотвращение структурного ремоделирования с уменьшением процессов апоптоза и фиброза предсердий.

Предотвращение электрического ремоделирования:

o           прямое действие на ионные потоки в предсердиях;

o           изменение симпатического тонуса.

Для сартанов показания к применению практически такие же, как у ИАПФ, в то же время лечение намного более дорогое. Насколько целесообразно тогда использование сартанов?

Клинико-фармакологические ниши сартанов в терапии коморбидных больных

РЕКЛАМА

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии (АГ) Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует несколько групп лекарственных препаратов, в число которых входят бета- и альфа-адреноблокаторы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, любой из представителей данных классов гипотензивных препаратов в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю над артериальным давлением (АД) и влиянию на сердечно-сосудистые события и не имеет каких-либо значительных преимуществ. Однако наиболее «модной» и перспективной группой препаратов, применяемых в терапии кардиоваскулярной патологии, сегодня являются сартаны. Данный класс препаратов в течение первого десятилетия XXI века вышел на лидирующую позицию в конкурентной борьбе с остальными группами медикаментов, обладающих гипотензивным эффектом, а продажи сартанов за последние несколько лет увеличились в десятки раз. Что же делает современные сартаны столь востребованными?

Казалось бы, самым главным преимуществом сартанов является их значительно лучшая переносимость пациентами. Для всех сартанов (бифениловых, небифениловых и негетероциклических) характерна высокая степень сродства к ангиотензиновым рецепторам, превышающая таковую у ангиотензина II в тысячи раз. Столь высокое сродство к ангиотензиновым рецепторам и массивная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на ее ранних этапах способствуют высокой эффективности этого класса лекарств и высокому профилю их безопасности. У пациентов, принимающих сартаны, достоверно реже наблюдается возникновение отеков, эректильной дисфункции и андрогенного дефицита, а частота развития острых аллергозов, анафилактических реакций и сухого кашля на фоне приема сартанов близка к нулю. Эти бесспорные преимущества можно объяснить вазодилатационным терапевтическим эффектом сартанов, который подобен такому же эффекту ингибиторов АПФ (брадикинин-потенциирующий фарктор), но его реализация происходит без прекращения физиологичного распада (то есть без накопления) брадикинина. Сартаны крайне редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, обладают метаболическим нейтралитетом, не приводят к развитию гиперкалиемии.

Однако при безоговорочном лидерстве сартанов в вопросах безопасности гипотензивной и органопротективной терапии сводить показания к их применению до непереносимости ингибиторов АПФ сегодня весьма некорректно.

Среди прочего, сартаны обладают регуляторным влиянием на углеводный и жировой обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема сартанов отмечается уменьшение инсулинорезистентности за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой и мышечной тканей, а также гепатоцитов. Более того, позитивный метаболический и гипогликемический эффект сартанов в отдельных случаях сопоставим с действием пероральных сахароснижающих препаратов. Доказано, что у пациентов, получающих сартаны в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, уменьшается частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа (исследования LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты сартанов и появление формулы аддитивности их эффектов с эффектами статинов. Доказано, что у пациентов с дислипидемией сартаны, назначенные дополнительно к статинам, снижают риск кардиоваскулярных событий почти вдвое (синергизм сартанов со статинами).

Сартаны продемонстрировали свою эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая может быть объяснена селективным подавлением РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, однако в отношении кардиопротективных свойств сартаны уступают ингибиторам АПФ. Тем не менее, уступая в кардиопротекции, сартаны являются лидерами среди всех гипотензивных препаратов в отношении своих церебро- и нефропротективных возможностей.

Нефропротекция, обусловленная влиянием сартанов, связана с прицельной дилатацией, стойко спазмированной при АГ и диабетической нефропатии, выносящей артериолы почечного клубочка, последующем восстановлении оттока, разрешении внутриклубочковой гипертензии и восстановлении функции почек. Скорость клубочковой фильтрации, являющаяся реальным отражением состояния почечной функции, немедленно увеличивается при назначении сартанов и столь же быстро ухудшается при их отмене. Однако этот факт редко учитывается практическими врачами, а потому процент больных, которым сартаны назначены из соображений нефропротекции, крайне мал.

Говоря об инсульте в целом и кардиоэмболическом инсульте в частности, следует отметить, что сартаны способны предотвращать первый и последующие эпизоды фибрилляции предсердий (ФП), в том числе у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Антиаритмический эффект сартанов отмечен у пациентов как с персистирующей, так и с пароксизмальной формой ФП, наиболее опасной в отношении фатальных тромботических событий.

Вышеперечисленные эффекты сартанов, в том числе гипотензивный, нефро- и церебропротективный, а также антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом, то есть блокадой ангиотензиновых рецепторов. В то же время выявлены интересные данные о влиянии сартанов на системы и процессы, не связанные с функционированием РААС.

Сартаны замедляют интенсивность синтеза коллагена, например, у пациентов с синдромом Марфана их применение приводит к укреплению стенки аорты, предотвращает ее расширение и разрыв, что может быть клинически значимым у сосудистых больных, имеющих высокий риск диссекции аорты. Данная группа препаратов также способствует восстановлению мышц при различных видах миодистрофий, что может быть связано со способностью сартанов блокировать мощный стимулятор выработки коллагена, которым является трансформирующий фактор роста бета. Данное свойство сартанов может иметь клиническое применение, проявляющееся уменьшением ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, антипролиферативные свойства сартанов предпочтительны для пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда, вследствие уменьшения ими процесса разрастания соединительной ткани (пролиферации фиброцитов) и зарастания стентированных сосудов.

Затрагивая другие плейотропные эффекты сартанов, стоит отметить, что у пациентов, принимающих сартаны, на 35–40% реже развивается болезнь Альцгеймера, однако эта информация требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований, подобных изучению роли сартанов в терапии больных со злокачественными новообразованиями.

Как известно, кроме избирательной блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа сартаны способствуют стимуляции ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, потенциальная значимость которой пока однозначно не определена. Однако в настоящее время точно известно, что их стимуляция посредством воздействия на миграцию эндотелиальных клеток препятствует образованию новых сосудов, уменьшает оксидативный стресс и способствует противовопухолевому эффекту.

Данное направление является одним из наиболее перспективных в дальнейшем изучении сартанов, но уже сегодня в литературе имеется информация о пациентах с поздними стадиями центрального рака легких, продолжительность жизни которых на фоне терапии сартанами на 3–3,5 месяца превышает таковую больных, не получающих сартаны.

Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой короткий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые основные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбидных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет.

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор

А. С. Скотников, кандидат медицинских наук

ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

Какой он — пациент с высоким сердечно-сосудистым риском?

Сегодня эксперты сходятся во мнении, что борьба с факторами риска должна быть очень активной, обеспечивая по возможности их полное устранение. Это особенно важно для лиц с высоким сердечно-сосудистым риском, поэтому фокус внимания врачей сконцентрирован на оказании адекватной помощи именно этой категории больных. Какие группы пациентов мы можем отнести сюда? Прежде всего это больные с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, больные, перенесшие инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку. Это люди с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, а также с заболеваниями почек.

Как наиболее важную из потенциально предотвратимых причин смерти Всемирная организация здравоохранения рассматривает АГ. Артериальная гипертония является триггером многих сердечно-сосудистых катастроф. Однако ошибочным является мнение, что в лечении артериальной гипертонии основной целью является только нормализация уровня АД. Согласно международным рекомендациям, целью лечения АГ является снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, что предполагает снижение уровня АД до целевого (менее 140/90 мм рт.ст.), а также коррекцию всех выявленных факторов риска (например, адекватное лечение гиперхолестеринемии, сахарного диабета).

Конечно, лечение таких больных требует комплексного подхода, что влечет за собой проблему выбора имеющейся терапии, особенно это касается антигипертензивной терапии, в частности блокирования активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при лечении АГ.

Какова роль активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии АГ?

В патогенезе артериальной гипертонии одной из основных нейрогормональных систем, негативно влияющих на течение заболевания и определяющих поражение органов-мишеней, является ренин-ангиотензин-альдостероновая система. Так, ангиотензин II обусловливает вазоконстрикцию, стимуляцию синтеза альдостерона и его высвобождение, реабсорбцию натрия в почках, рост сердечной мышцы, пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, повышение периферической норадренергической активности и ряд других эффектов.

Поворотным моментом в понимании значимости активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РААС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, в эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при АГ происходит гиперактивация тканевых РААС. При этом секреция основного субстрата этой системы — ангиотензина II (АТ II) — тканью почек, сердца, эндотелием сосудов повышается во много раз. В частности, установлено, что локально-почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обусловлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелий сосудов.

Поэтому сегодня абсолютно невозможно представить терапевтическую практику без применения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. Именно эти фармакологические препараты в последние десятилетия способствовали значительному прорыву в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе такого распространенного заболевания человечества, как артериальная гипертензия. Следует помнить, что благодаря блокаторам РААС сегодня представляется реальная возможность улучшения прогноза и увеличения продолжительности жизни пациентов за счет влияния на разные этапы сердечно-сосудистого континуума. Блокаторы РААС в современных рекомендациях по лечению большинства сердечно-сосудистых заболеваний рассматриваются как базовые и обязательные фармакологические средства.

Достаточно принципиальным вопросом для большинства практических врачей остается вопрос взаимосвязи между иАПФ и БРА (особенно при выборе лечения больных с АГ), поскольку до последнего времени считалось, что эти классы препаратов обладают одинаковыми фармакологическими свойствами. Группа БРА позиционировалась как альтернатива иАПФ и рекомендовалась для использования только в случае возникновения сухого кашля при применении иАПФ. Последнее имело свои определенные исторически обусловленные причины и, безусловно, способствовало сдержанности врачей в отношении широкого применения БРА.

Каждая группа препаратов имеет свои плюсы и минусы. Уникальность иАПФ состоит в том, что они дают двойной терапевтический эффект: ослабляют агрессию АТ II (прессорное звено) и усиливают защитное действие брадикинина (депрессорное звено). Но, как всякая медаль, которая имеет и обратную сторону, именно брадикининовый механизм действия иАПФ, играющий важную роль в ремоделировании сердца и сосудов, лежит в основе возникновения кашля (5–7 % пациентов, длительно получающих иАПФ), что иногда заставляет прекращать лечение. Кроме того, опыт применения иАПФ показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый «эффект ускользания», то есть ослабление антигипертензивной активности препаратов.

Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокировать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид.

В чем заключается различие междуингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II?

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (или сартаны) имеют ряд преимуществ перед ингибиторами АПФ: они более специфично и эффективно подавляют сердечно-сосудистые эффекты активации ренин-ангиотензиновой системы. Гипотензивное действие блокаторов ангиотензиновых рецепторов в первую очередь связано с подавлением сосудосуживающего действия ангиотензина II, реализуемого через рецепторы стенок кровеносных сосудов. Кроме того, блокада рецепторов ангиотензина II приводит к снижению секреции альдостерона, уменьшению реабсорбции натрия и воды в проксимальном сегменте почечных канальцев. Сартаны блокируют только АТ1-рецепторы при сохранении способности циркулирующего АТ II взаимодействовать с АТ2-рецепторами, что сопровождается вазодилатацией, антипролиферацией и способствует дополнительным органопротективным эффектам, а это, в свою очередь, тормозит прогрессирование заболевания.

Таким образом, прямо механизм антигипертензивного действия БРА связан с блокадой AT1-рецепторов, а косвенно — со стимуляцией АТ2-рецепторов. БРА способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических AT1-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадреналина. Поэтому нельзя исключить наличие также и центральных механизмов антигипертензивного действия БРА.

Из–за отсутствия влияния на брадикинин-калликреин-кининовую систему главной отличительной чертой БРА оказалась высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо. Отсутствие кашля и ничтожно малое количество аллергических реакций являются безусловными преимуществами сартанов перед иАПФ.

Достичь целевого уровня АД можно с помощью огромного количества антигипертензивных препаратов, но если необходима максимально безопасная в метаболическом аспекте терапия, то в этом случае нужно задуматься о назначении БРА.

Идеальный профиль фармакологической безопасности, который значительно превышает таковой у всех других классов антигипертензивных препаратов, существенно повышает приверженность больных к лечению БРА. Именно последнему фактору сегодня уделяется большое внимание при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вынужденных длительно (в течение всей жизни) применять различные фармакологические препараты.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов (или сартаны)

Давайте постараемся разобраться в потоке информации, которую мы получаем, и ответить на следующие вопросы:

— какое значение для клинической практики имеют особенности фармакокинетики и фармакодинамики различных сартанов?

— Существуют ли различия между сартанами в степени снижения артериального давления и влияния на дополнительные показатели, характеризующие АД?

— Существуют ли уникальные, т.е. присущие только определенному сартану свойства, не зависящие от его способности снижать АД?

В настоящее время эта наиболее «молодая» группа гипотензивных средств представлена рядом препаратов, несколько отличающихся друг от друга по механизму действия, фармакокинетическим свойствам.

По химической структуре группа БРА представлена четырьмя подгруппами:

— бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан);

— небифениловые производные тетразола (телмисартан);

— небифениловые нететразолы (эпросартан);

— негетероциклические соединения (валсартан).

Лозартан и кандесартан являются пролекарствами и действуют через свои активные метаболиты, образующиеся после превращения в печени. Остальные препараты являются непосредственно активными формами. БРА различаются также по характеру связывания с рецепторами. Лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан действуют на АТ-рецепторы как неконкурентные антагонисты ангиотензина II, а эпросартан и тазосартан, напротив, являются конкурентными антагонистами ангиотензина II. Для всех БРА характерна высокая аффинность к АТ-рецептору, превышающая таковую ангиотензина II в тысячи раз.

Структурные различия химического строения обусловливают тропность БРА к АТ-рецепторам 1-го типа и их препаратоспецифичные органопротекторные свойства. С практической точки зрения это демонстрирует различную силу БРА по предотвращению разнообразных сердечно-сосудистых осложнений.

Некоторые представители класса обладают дополнительными свойствами: агонизмом к PPAR-γ-рецепторам, ответственным за чувствительность периферических тканей к инсулину, урикозурическим эффектом, способностью угнетать симпатическую нервную систему.

Возможно, особенности метаболизма и фармакологии объясняют различия в действии препаратов на организм, обусловливая то, что некоторые эффекты какого-либо отдельного препарата нельзя перенести на группу в целом. Однако уже сегодня на основании результатов крупных клинических исследований можно утверждать, что у всех сартанов имеются общие, классовые эффекты, главным из которых является стабильный и длительный контроль АД. Кроме того, в целом ряде исследований были получены дополнительные АД-независимые органопротективные эффекты: кардиопротекция (LIFE, JIKEI-HEART), нефропротекция (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DETAIL), нейропротекция (MOSES, ACCESS) и улучшение гликемического контроля (VALUE, LIFE, ALPINE, NAVIGATOR).

В последнее время появились предложения разделить БРА на два поколения. Сартаны первого поколения оказывают влияние только на РААС, блокируя АТ1-рецепторы. БРА второго поколения отличаются наличием двух механизмов действия (бифункциональностью): блокады РААС и влияния на рецептор активатора пролиферации пероксисом типа y (Peroxisomeproliferator-activated receptor-y, PPAR-y).

Сартаны, как и все кардиологические средства, на основании результатов клинических исследований получили свои особые ниши применения. В совместных рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии по диагностике и лечению АГ (2013) отмечены ситуации, в которых назначение сартанов особенно целесообразно.

Какую нишу занимает телмисартан?

Родоначальник второго поколения БРА — телмисартан, первый и единственный из сартанов второго поколения, разрешенный в настоящее время для лечения больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Телмисартан — один из наиболее известных и хорошо изученных препаратов этой группы с широким спектром действия и доказанными органопротективными свойствами, что позволяет применять его для лечения больных с высоким и очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Препарат обладает высоким селективным сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II. Телмисартан снижает уровень альдостерона в плазме крови, при этом не ингибирует ренин плазмы крови, как иАПФ. Отличная от других БРА химическая структура молекулы телмисартана близка к структуре глитазонов — специфических агонистов PPAR-γ, а это предопределяет и особые метаболические свойства препарата — частичную активацию PPAR-γ. Доказано, что среди известных БРА телмисартан имеет наибольший активирующий эффект на PPAR-γ: в 20 раз больший, чем кандесартан, ирбесартан, олмесартан, а также лозартан и его активный метаболит.

В дополнение к значительному снижению АД это может проявиться в улучшении некоторых важных параметров, таких как глюкоза крови, инсулинорезистентность, изменения липидного спектра крови и уменьшение риска прогрессирования атеросклероза.

По образному выражению T.W. Kurts et al., «в свете метаанализа, основанного на исследованиях TRANSCEND и PRoFESS, телмисартан может быть представлен как мост в будущее между первой генерацией БРА, действующих преимущественно на АТ1-рецепторы, и новой генерацией БРА, которые будут способны на большее, чем просто ингибиция активности РААС».

По характеру метаболизма телмисартан относится к группе лекарств, которые непосредственно содержат активные метаболиты и не нуждаются в определенной метаболической трансформации. Необходимость таких превращений является потенциальной проблемой при подборе доз для пациентов с нарушением функции печени. С практической точки зрения преимущества в назначении лекарств (перед пролекарством) следует предоставлять пациентам с сопутствующим поражением гепатобилиарной системы, где осуществляется трансформация БРА в активные метаболиты.

Телмисартан получен из активного метаболита лозартана (ЕХР-3174) путем замещения липофильной бензимидазольной группы на имидазольный компонент. Благодаря этому замещению телмисартан является наиболее липофильным среди всех БРА и, следовательно, лучше всего глубоко проникает в ткани, обеспечивая как местную (тканевую), так и системную блокаду ренин-ангиотензиновой системы. Кроме того, телмисартан дольше всех в группе БРА блокирует AT1-рецепторы, что приводит к продолжительному снижению АД и превосходству в органопротективных свойствах у больных с АГ.

Препарат быстро всасывается из пищеварительного тракта, абсолютная биодоступность составляет в среднем 50 %. После приема внутрь пиковая концентрация телмисартана в плазме крови (С_max) достигается через 0,5–1 ч. Стабильная концентрация в плазме достигается после 5–7 дней приема, при этом кумуляция препарата после длительного лечения маловероятна.

У телмисартана самый длительный период полувыведения в группе БРА — более 20 ч. Это обеспечивает надежное и круглосуточное снижение АД в течение всего 24-часового интервала, включая самые опасные утренние часы, когда другие препараты уже теряют свою эффективность. Телмисартан не только улучшает контроль АД в течение суток, но и позволяет добиваться положительной динамики суточной кривой АД за счет коррекции ее динамики ночью. Принимая этот препарат, бoльшое число больных имеют шанс перейти из категории non–dipper в категорию dipper, что, в свою очередь, приводит к уменьшению вероятности роста АД в ранние утренние часы, особенно опасного с точки зрения развития мозгового инсульта.

Препарат обладает самой маленькой почечной экскрецией в классе БРА. Так как почками выделяется менее 1–2 % дозы телмисартана, их поражение существенно не влияет на фармакокинетику телмисартана. Препарат может применяться в случаях тяжелых нарушений функции почек и у больных, находящихся на гемодиализе, а длительная терапия препаратом способствует долгосрочной ренопротекции.

Опыт применения телмисартана у больных АГ

В эру доказательной медицины особенно важной является обоснованность применения конкретного препарата, полученная в многоцентровых рандомизированных исследованиях, достоверность данных в которых на сегодня является наивысшей, что позволяет врачу ориентироваться в многообразии современного фармацевтического рынка.

Итак, какова доказательная база по телмисартану?

В настоящее время накоплено множество данных, подтверждающих высокую антигипертензивную эффективность телмисартана. Наиболее масштабным исследованием по оценке эффективности телмисартана стало исследование ONTARGET — самое большое исследование эффективности БРА в мире. В исследовании проводилась оценка влияния телмисартана, рамиприла и их комбинации на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов c высоким риском. Показано, что эффективность телмисартана (80 мг) в предотвращении риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсульта и госпитализации в связи с СН эквивалентна рамиприлу (10 мг), который является золотым стандартом в профилактике осложнений у пациентов группы высокого риска. Эффект оказался независимым от степени снижения АД. В исследовании ONTARGET показана возможность профилактики развития новых эпизодов сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе на фоне лечения телмисартаном. Телмисартан показал лучший профиль переносимости, что отразилось на длительности приема препарата [28].

Таким образом, телмисартан — единственный БРА, для которого доказана такая же эффективность в кардиоваскулярной протекции, как для золотого стандарта у больных высокого риска рамиприла. На сегодняшний день доказана возможность использования телмисартана с той же целью, что и рамиприла. Это очень важно для клинической практики, но при этом следует помнить, что в реальной жизни доказанный эффект препарата нельзя переносить на эффект класса.

В исследовании TRANSCEND изучали кардиопротекторные свойства телмисартана. Конечными точками в исследовании были: смерть от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу ХСН. Результаты исследования показали, что в группе телмисартана частота неблагоприятных событий составила 15,7 % и была достоверно ниже, чем в группе плацебо, — 17,0 %. Телмисартан продемонстрировал высокую эффективность в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных высокого риска с непереносимостью иАПФ. Гипертрофия миокарда левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором риска у больных АГ. В исследовании TRANSCEND было доказано, что при приеме телмисартана у больных АГ наблюдалось достоверно значимое снижение индекса массы миокарда ЛЖ. Результаты исследования подтверждают целесообразность использования БРА не только у больных с АГ и ГЛЖ для регресса массы миокарда левого желудочка, но и для профилактики ГЛЖ у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.

Результаты исследований ONTARGET и TRANSCEND послужили основанием для регистрации нового показания к приему телмисартана — снижения риска осложнений у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. В октябре 2009 г. FDA (США) одобрила применение телмисартана для снижения риска ИМ, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых причин у больных старше 55 лет с высоким сердечно-сосудистым риском, которые не переносят ингибиторы АПФ. Также телмисартан получил одобрение консультативного научного комитета EMEA (2009 г.) в плане расширения показаний для применения у пациентов с сердечно-сосудистым риском. Новые показания включают снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний: у пациентов с выраженными атеротромботическими заболеваниями, то есть при наличии у них в анамнезе коронарного заболевания сердца, инсульта или атеросклероза периферических артерий, и у пациентов с СД 2-го типа с задокументированными органными поражениями.

Спустя месяц в Европе, а потом и в Украине также зарегистрировано новое показание для телмисартана.

При лечении пациентов, болеющих диабетом 2-го типа и гипертензией одновременно, необходимо назначать много разных препаратов: для снижения артериального давления, стимуляции высвобождения инсулина и/или чувствительности к нему, уменьшения содержания липидов и профилактики осложнений диабета, таких как диабетическое поражение почек. Это снижает приверженность пациентов к лечению. Поэтому препараты, эффективные в отношении двух составляющих данной комбинации, могут значительно упрощать ситуацию для пациента.

Наиболее эффективные агонисты PPAR-γ-рецепторов — тиазолидиндионы были одобрены для лечения СД типа 2, однако у препаратов были выявлены побочные эффекты в виде задержки жидкости и увеличения риска сердечно-сосудистых осложнений при лечении больных СД. Телмисартан, благодаря своим уникальным свойствам, способен активировать PPAR-γ рецепторы всего в 2 раза менее активно, чем специфические агонисты этих рецепторов (тиазолидиндионы). В результате телмисартан оказывает выраженное антигипертензивное действие и улучшает метаболические показатели при отсутствии побочных эффектов, присущих тиазолидиндионам.

В исследовании PRoFESS было доказано наличие у телмисартана истинных антидиабетических свойств. Применение телмисартана снижало риск развития СД типа 2 на 16 % у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Таким образом, достичь целевого уроня АД можно с помощью огромного количества антигипертензивных препаратов, но если необходима максимально безопасная в метаболическом аспекте терапия, то в этом случае нужно задуматься о назначении БРА — телмисартана.

В многочисленных исследованиях продемонстрировано, что PPAR-γ-рецепторы играют важную роль в процессах атерогенеза. Препараты, повышающие активность этих рецепторов, могут существенно увеличивать чувствительность к инсулину, понижать уровень триглицеридов и риск развития атеросклероза. Антипролиферативные свойства телмисартана могут оказаться полезными в профилактике и лечении микроваскулярных осложнений у больных диабетом, например пролиферативной ретинопатии.

АГ является одной из основных причин развития нефропатии и хронической почечной недостаточности: гиперактивация РААС приводит к поражению почечных клубочков и способствует постепенному развитию гломерулосклероза. В свою очередь, нефропатия существенно усугубляет течение АГ и ухудшает возможности контроля АД. Тесная взаимосвязь патологии почек с кардиоваскулярными проблемами способствует тому, что в структуре причин смерти нефрологических пациентов первое место занимает не собственно почечная недостаточность, а сердечно-сосудистые осложнения.

Терапия сартанами замедляет прогрессирование хронической болезни почек, увеличивая продолжительность додиализного периода и отдаляя наступление терминальной почечной недостаточности, что было убедительно показано в ряде клинических исследований (MARVAL, PRIME, IDNT, DETAIL, PROTECTION и др.).

Одним из наиболее изученных препаратов из группы БРА в отношении возможностей нефропротекции у больных АГ и СД считается телмисартан. В одном из первых рандомизированных исследований DETAIL (Diabetics Exposedto Telmisartan and EnalaprIL) проводилось сравнение способности телмисартана и эналаприла предупреждать развитие диабетической нефропатии у больных с мягкой и умеренной АГ и СД типа 2. Прогрессирование диабетической нефропатии оценивали по прямому измерению скорости клубочковой фильтрации. Период наблюдения за пациентами составил 5 лет. Результаты исследования DETAIL обнаружили выраженный нефропротективный эффект при приеме телмисартана: лечение этим препаратом приостанавливало прогрессирование диабетической нефропатии. Частота побочных эффектов (кашель, ангионевротический отек) при приеме препарата была значительно ниже по сравнению с эналаприлом.

В исследовании VIVALDI (inVestIgate the efficacy of telmIsartan versus VALsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) изучалась способность телмисартана и валсартана уменьшать протеинурию у больных СД. Оба препарата практически одинаково уменьшали экскрецию белка у обследуемых пациентов, однако в группе валсартана достоверно чаще требовалось добавление к терапии второго антигипертензивного препарата из-за недостаточного снижения АД. В исследовании AMADEO (A comparison of telMisartan versus losArtan in hypertensive type 2 DiabEtic patientswith Overt nephropathy) телмисартан достоверно эффективнее лозартана предотвращал прогрессирование протеинурии у больных АГ с СД типа 2. Исследование INNOVATION (INcipieNtto OVert: AngiotensinII receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) продемонстрировало, что телмисартан в дозе 40 мг/сут у больных СД способен предотвращать прогрессирование микроальбуминурии в протеинурию. У 21,2 % пациентов, принимавших телмисартан в дозе 80 мг в сутки, микроальбуминурия регрессировала. При этом ренопротективный эффект имел место и у пациентов с исходно нормальным уровнем АД. Данный факт в очередной раз доказывает наличие дополнительных нефропротективных механизмов у телмисартана, напрямую не связанных с его гипотензивным эффектом.

Кроме того, в рамках программы PROTECTION получены следующие данные: в исследованиях PRISMA I и II телмисартан превосходил рамиприл; в исследовании ATHOS телмисартан с гипотиазидом был эффективнее комбинации амлодипин + ГХТЗ у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией; в исследовании TRENDY телмисартан улучшал работу сосудистой системы почек и повышал почечную перфузию лучше рамиприла у больных с нефропатией и сахарным диабетом 2-го типа; в исследовании SMOOTH телмисартан с ГХТЗ превосходил комбинацию валсартан + ГХТЗ у больных сахарным диабетом и ожирением.

Учитывая данные исследований INNOVATION, в которых телмисартан замедлял развитие выраженной нефропатии в дополнение к снижению АД, и VIVALDI, в котором он предотвращал прогрессирование диабетической нефропатии, эффективность телмисартана у больных с выраженной диабетической нефропатией можно считать доказанной, причем исследования TRENDY, DETAIL и INNOVATION продемонстрировали ренопротективный эффект препарата на ранних фазах диабетической нефропатии.

 Таким образом, перед врачами Украины открываются новые перспективы в качественном лечении АГ. Препарат телмисартан является одним из наиболее перспективных представителей нового класса антигипертензивных препаратов — БРА, которые по праву становятся все более востребованными не только в специализированных лечебных учреждениях, но и в поликлиниках и стационарах широкого профиля.

В целом эффективность терапии, основанной на применении телмисартана, оценена как отличная в 69,3 % случаев, как хорошая — в 22,2 %. Высокая оценка была дана врачами также переносимости данного лекарства — в 86 % случаев отличная, в 9,4 % — хорошая.

Однако не стоит ожидать, что монотерапия телмисартаном будет эффективной у всех пациентов. Многим больным АГ требуется комбинированная терапия независимо от того, насколько хороши принимаемые ими препараты, поэтому в случае неэффективности монотерапии следует обязательно подключать другие антигипертензивные средства, прежде всего диуретики или блокаторы кальциевых каналов.

Эффективное снижение АД подразумевает индивидуальный подход к выбору препарата, с учетом особенностей и самого препарата, и конкретного пациента, т.е. соответствие препарата конкретной клинической ситуации. Каким бы мощным ни был препарат, эффективное снижение АД возможно лишь в том случае, если больной захочет и будет его регулярно принимать. Наряду с положительным опытом лечения и верой во врача важнейшей мотивацией к регулярной терапии АГ является безопасность лечения (минимум побочных эффектов) и доступная стоимость препарата. Последний фактор для украинских пациентов часто становится первым. В связи с этим появление так называемых генерических препаратов, соответствующих международным стандартам качества, позволяет снизить затраты на лечение и сделать современную терапию доступной большему числу пациентов. Статистические данные говорят о том, что в Канаде доля генерических препаратов на фармацевтическом рынке составляет более 60 %, в Италии — 60 %, Англии — более 50 %, Франции — около 50 %, Германии и Японии — по 30 %, что в реальной практике повышает доступность современной терапии АГ для широкого круга пациентов.

Несмотря на то, что преимущества снижения АД относятся к таковым, которые лучше всего подтверждены документально в медицине, во всем мире отмечается неудовлетворительный контроль АД среди населения. По-видимому, это связано не с низкой эффективностью лечения, а с трудностями соблюдения режима лечения и недостаточно частым назначением гипотензивных средств.

К сожалению, ингибиторы рецепторов ангиотензина II в Украине применяются очень редко: приблизительно у 5,2 % пациентов с артериальной гипертонией в городской популяции и практически не назначаются в сельской местности. Таким образом, большинство врачей и пациентов Украины на практике с препаратами этой группы не сталкивались. В связи с этим мы постарались в статье ответить на закономерные вопросы: что собой представляют препараты этой группы, как они действуют, какими преимуществами и недостатками обладают, кому показаны, как сделать осознанный выбор того или иного препарата?

С позиций клинициста немаловажным условием позитивного отношения к генерику является качество его производства и репутация производителя. На украинском рынке БРА появился первый отечественный телмисартан (Хипотел, производитель «Kусум Фарм», Украина), отвечающий требованиям высокого качества, с доказанной биоэквивалентностью оригинальному препарату. Его производство соответствует стандартам качества EU GMP и правилам PIC/S. Данный препарат выпускается в дозах 40 и 80 мг, что обеспечивает удобство приема для пациентов.

Выводы и перспективы

Таким образом, учитывая все клинические эффекты телмисартана (Хипотела), мы можем сделать вывод, что препараты из группы блокаторов рецепторов ангиотензина являются важной составляющей лечения больных высокого кардиоваскулярного риска. Эффективный контроль АД предусматривает несколько компонентов: кроме эффективного снижения АД, препарат должен хорошо переноситься, а также должна быть высокая степень соблюдения режима лечения и постоянства применения препарата на протяжении всей жизни пациента. Лекарственные средства, обеспечивающее защиту сердечно-сосудистой системы не только благодаря снижению АД, будут оказывать более выраженный благоприятный эффект, чем препараты, действие которых направлено только на снижение АД. И сегодня у нас есть возможность повысить качество лечения пациентов высокого кардиоваскулярного риска, особенно с АГ в сочетании с метаболическим синдромом или СД, широко применяя Хипотел — качественный, недорогой, хорошо зарекомендовавший себя отечественный препарат из группы блокаторов рецепторов ангиотензина. Характеристики Хипотела делают его оптимальным кандидатом для выполнения данных условий.

Механизм действия сартанов — блокаторов рецепторов ангиотензина II

Разорвать патологическую цепочку процессов, происходящих в организме человека при артериальной гипертонии, можно, воздействуя на то или иное звено патогенеза. Так, уже давно известно, что причиной гипертонии является повышенный тонус артерий, ведь согласно всем законам гемодинамики, жидкость в более узкий сосуд поступает под большим давлением, чем в широкий. Ведущую роль в регуляции сосудистого тонуса играет ренин-альдостерон-ангиотензиновая система (РААС). Не углубляясь в механизмы биохимии, достаточно упомянуть, что ангиотензинпревращающий фермент способствует образованию ангиотензина II,  а последний, воздействуя на рецепторы в сосудистой стенке, повышает ее напряжение, что выливается в артериальную гипертензию.

Исходя из вышесказанного, выделяют две важные группы препаратов, влияющие на РААС  — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА, или сартаны).

К первой группе — иАПФ относятся такие препараты, как эналаприл, лизиноприл, каптоприл и многие другие.

Ко второй — сартанам, препараты, подробно рассматриваемые ниже – лозартан, валсартан, телмисартан и другие.

Итак, препараты-сартаны блокируют рецепторы к ангиотензину II, тем самым приводя в норму повышенный сосудистый тонус. Вследствие этого нагрузка на сердечную мышцу снижается, ведь теперь сердцу намного легче «проталкивать» кровь в сосуды, и артериальное давление возвращается к нормальным показателям.

Кроме этого, сартаны, также как и иАПФ, способствуют оказанию органопротективного действия, то есть «защищают» сетчатку глаз, внутреннюю стенку сосудов (интиму, целостность которой крайне важна при высоком уровне холестерина и при атеросклерозе), собственно сердечную мышцу, головной мозг и почки от неблагоприятного влияния высокого артериального давления.

Прибавить к высокому давлению и к атеросклерозу повышенную вязкость крови, сахарный диабет и неправильный образ жизни — в большом проценте случаев можно получить острый инфаркт или инсульт в достаточно молодом возрасте. Поэтому не только для коррекции уровня артериального давления, но и для предупреждения таких осложнений и должны применяться сартаны, если врач определил у пациента показания для их приема.

Видео: мед. анимация об ангиотензине II и повышении давления

Когда нужно принимать сартаны?

Исходя из вышеизложенного, в качестве показаний для приема блокаторов рецепторов ангиотензина выступают следующие заболевания:

• Артериальная гипертония, особенно в совокупности с гипертрофией левого желудочка. Отличный гипотензивный эффект сартанов обусловлен их воздействием на патогенетические процессы, происходящие в организме больного гипертонией. Однако, пациентам следует учитывать, что оптимальный эффект развивается спустя пару-тройку недель от начала ежедневного приема, но тем не менее, стойко сохраняется на протяжении всего периода лечения.
• Хроническая сердечная недостаточность. Согласно сердечно-сосудистому континууму, упомянутому в начале, все патологические процессы в сердце и сосудах, а также в нейро-гуморальных системах, их регулирующих, рано или поздно приводят к тому, что сердце не справляется с повышенной нагрузкой, а сердечная мышца попросту изнашивается. Для того, чтобы пресечь патологические механизмы еще на ранних стадиях, и существуют иАПФ и сартаны. Кроме того, в ходе многоцентровых клинических исследований доказано, что иАПФ, сартаны и бета-блокаторы достоверно снижают темпы прогрессирования ХСН, а также сводят риск развития инфаркта и инсульта к минимуму.
• Нефропатия. Применение сартанов обосновано у пациентов с патологией почек, послужившей причиной гипертонии, либо возникшей в результате последней.
• Сердечно-сосудистая патология у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Постоянный прием сартанов способствует лучшей утилизации глюкозы тканями организма вследствие снижения инсулинорезистентности. Такой метаболический эффект способствует нормализации уровня глюкозы в крови.
• Сердечно-сосудистая патология у пациентов с дислипидемиями. Данное показание определяется тем, что сартаны нормализуют уровень холестерина в крови у пациентов с высоким его содержанием, а также с нарушением баланса между холестерином липопротеинов очень низкой, низкой и высокой плотности (ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП). Напомним, что «плохой» холестерин содержится в липопротеинах очень низкой и низкой плотности, а «хороший» — в липопротеинах высокой плотности.

Есть ли преимущества у сартанов?

После получения синтетических препаратов, блокирующих рецепторы к ангиотензину, учеными были решены некоторые проблемы, возникающие при практическом применении врачами антигипертензивных препаратов других групп.

Так, в частности, иАПФ (престариум, нолипрел, энам, лизиноприл, диротон), которые являются довольно эффективными и безопасными, более того, в некотором смысле, даже «полезными» препаратами, очень часто плохо переносятся пациентами из-за выраженного побочного эффекта в виде сухого навязчивого кашля. Сартаны таких эффектов не проявляют.

Бета-адреноблокаторы (эгилок, метопролол, конкор, коронал, бисопролол) и антагонисты кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) существенно влияют на частоту сердечных сокращений, урежая ее, поэтому пациентам с гипертонией и нарушениями ритма по типу брадикардии и/или брадиаритмии предпочтительнее назначать БРА. Последние на проводимость в сердце и на сердечный ритм влияния не оказывают. Кроме этого, сартаны не воздействуют на калиевый обмен в организме, что, опять же, не вызывает нарушения проводимости в сердце.

Немаловажным плюсом сартанов является возможность их назначения мужчинам, ведущим половую жизнь, так как сартаны не вызывают нарушения потенции и эректильной дисфункции, в отличие от устаревших бета-блокаторов (анаприлин, обзидан), нередко принимаемых пациентами самостоятельно, потому что «помогают».

Несмотря на все указанные достоинства таких современных лекарств, как БРА, все показания и особенности комбинации препаратов должен определять только врач с учетом клинической картины и результатов обследования конкретного пациента.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению сартанов являются индивидуальная непереносимость препаратов данной группы, беременность, детский возраст до 18 лет, тяжелые нарушения функции печени и почек (печеночная и почечная недостаточность), альдостеронизм, тяжелые нарушения электролитного состава крови (калий, натрий), стеноз почечных артерий, состояние после пересадки почки. В связи с этим прием препаратов должен  быть начат только после консультации с врачом терапевтом или кардиологом во избежание нежелательных эффектов.

Возможны ли побочные действия?

Как и у любого препарата, у лекарства из данной группы также возможно проявление побочных эффектов. Однако, частота их возникновения ничтожна мала и встречается с частотой чуть более или менее 1%. К ним относятся:

1. Слабость, головокружение, ортостатическая гипотензия (при резком принятии вертикального положения тела), повышенная утомляемость и другие признаки астенизации,
2. Боли в грудной клетке, в мышцах и суставах конечностей,
3. Боли в животе, тошнота, изжога, запоры, диспепсия.
4. Аллергические реакции, отек слизистой оболочки носовых ходов, сухой кашель, покраснение кожи, кожный зуд.

Существуют ли лучшие препараты среди сартанов?

Согласно классификации антагонистов рецепторов к ангиотензину, выделяют четыре группы данных препаратов.

Это основано на химическом строении молекулы на основе:

• Бифенилового производного тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан),
• Небифенилового производного тетразола (телмисартан),
• Небифенилового нететразола (эпросартан),
• Нециклического соединения (валсартан).

 Несмотря на то, что препараты-сартаны сами по себе являются инновационным решением в кардиологии, среди них тоже можно выделить препараты последнего (второго) поколения, значительно превосходящие предыдущие сартаны по ряду фармакологических и фармакодинамических свойств и конечных эффектов. На сегодняшний день это препарат телмисартан (торговое название в России — «Микардис»). Данное лекарство по праву можно назвать лучшим среди лучших.

Список препаратов-сартанов, их сравнительная характеристика

Действующее вещество	Торговые названия	Дозировка действующего вещества в таблетке, мг	Страна-производитель	Цена, в зависимости от дозировки и количества в упаковке, руб
Лозартан	Блоктран Лозап Лориста Презартан Лозарел Вазотенз	12.5; 25;50 12.5;25;50;100 12.5;25;50;100 50 50; 100 50; 100	Россия Чехия, Словакия Россия,Словения Индия Швейцария Исландия	140-355 227-784 140-549 145 217-340 120-321
Ирбесартан	Ирсар Апровель	150; 300 150; 300	Россия Франция	684-989 609-849
Кандесартан	Гипосард Кандекор	8; 16; 32 8; 16	Польша Словения	193-336 594-798
Телмисартан	Микардис	40; 80	Австрия,Германия	553-947
Телмисартан+гидрохлортиазид	Микардис Плюс	40+12.5;80+12.5	Австрия, Германия	553-947
Азилсартан	Эдарби	40; 80	Япония	520-728
Эпросартан	Теветен	600	Германия, Франция, США, Нидерланды	1011-1767
Валсартан	Валз Вальсакор Диован	40;80;160 40; 80; 160 80; 160	Исландия, Болгария, Швейцария	283-600 171-500 1564-1942
Валсартан+гидрохлортиазид	Валз Н Вальсакор Н Вальсакор НД	40+12.5; 80+25; 160+25	Исландия, Болгария, Россия, Словения	283-600 171-500

Можно ли принимать сартаны с другими препаратами?

Зачастую пациенты с гипертонией имеют еще некоторые сопутствующие заболевания, требующие назначения комбинированных препаратов. Так, например, пациенты с нарушениями ритма могут получать антиаритмики, бета-блокаторы и ингибиторы антагонистов к ангиотензину одновременно, а пациенты со стенокардией – еще и нитраты. Кроме этого, всем пациентам с сердечной патологией показан прием антиагрегантов (аспирин-кардио, тромбоАсс, ацекардол и др). Поэтому пациентам, получающим перечисленные лекарства и не только их, не следует опасаться совместного их приема, так как сартаны полностью совместимы с другими кардиологическими препаратами.

Из явно нежелательной комбинации можно отметить лишь сочетание сартанов и ингибиторов АПФ, потому что механизм действия у них практически аналогичный. Такая комбинация не то, чтобы противопоказана, скорее, бессмысленна.

***

В заключение следует отметить, что, какими бы привлекательными ни казались клинические эффекты того или иного препарата, и сартанов в том числе, прежде всего следует проконсультироваться у лечащего врача. Опять же, не вовремя начатое лечение порой чревато угрозой здоровью и жизни, и наоборот, самолечение, вкупе с самодиагностикой, также может нанести непоправимый вред пациенту.